La neurofibromatose de type 1 (NF1), le syndrome de Legius, la neurofibromatose de type 2 (NF2), les schwannomatoses peuvent se manifester sous une forme dite « en mosaïque ».
Ces formes sont liées à des mutations post-zygotiques des gènes impliqués dans les mêmes maladies. Ainsi, les mutations hétérozygotes ne sont pas retrouvées dans 100% des cellules mais dans un pourcentage variable selon le tissu prélevé (allant de 0 à 100%). Ces particularités moléculaires sont détaillées dans la page dédiée à la génétique.
De ce fait, l’atteinte clinique n’est pas généralisée ou systémique mais segmentaire (restreinte à certaines cellules seulement de l’organisme). Ces formes mosaïques sont classiquement peu sévères.
Le diagnostic de NF1 en mosaïque est posé en présence de l’un des critères suivants :
- Un variant pathogène à l’état hétérozygote du gène NF1, avec une fraction allélique de moins de 50% dans un tissu apparemment normal tels que les globules blancs et un seul des critères de NF1 (hormis un parent atteint de NF1 remplissant tous les critères diagnostiques).
- Le même variant pathogène à l’état hétérozygote du gène NF1, retrouvé dans 2 tissus atteints anatomiquement indépendants (en l’absence d’un variant pathogène de NF1 en tissu non atteint)*.
- Une distribution significativement segmentaire de TCL ou de neurofibromes et :
- Un autre critère de NF1 hormis un parent atteint de NF1**.
- Ou, un enfant remplissant les critères diagnostiques de NF1.
- Un seul critère de NF1 parmi les suivants : lentigines axillaires et inguinales, gliome des voies optiques, au moins deux nodules de Lisch ou deux anomalies choroïdiennes, lésions osseuses caractérisées typiques de NF1, au moins deux neurofibromes ou un neurofibrome plexiforme, et un enfant remplissant les critères de NF1.
**Si seules sont présentes les TCL et les lentigines, le diagnostic le plus probable est celui de NF1 mosaïque mais le patient peut exceptionnellement présenter une forme mosaïque de syndrome de Legius ou de syndrome de déficit constitutionnel de réparation des mésappariements (constitutional mismatch repair deficiency, CMMRD).
Le diagnostic de syndrome de Legius en mosaïque repose sur la présence d’un seul des critères suivants :
- Un variant pathogène à l’état hétérozygote du gène SPRED1, avec une fraction allélique de moins de 50% dans un tissu apparemment normal tels que les globules blancs et au moins six TCL.
- Le même variant pathogène à l’état hétérozygote du gène SPRED1, retrouvé dans 2 tissus atteints anatomiquement indépendants (en l’absence d’un variant pathogène de SPRED1 en tissu non atteint)*.
- Une distribution significativement segmentaire de TCL, et un enfant remplissant les critères diagnostiques de syndrome de Legius.
La prise en charge diagnostique de ces formes mosaïques est parfois plus complexe et peut nécessiter des examens complémentaires à l’analyse moléculaire sur prélèvement sanguin : prélèvements de cheveux, d’urines, de peau, de sperme… Le risque de transmission à la descendance d’une authentique NF1 ou d’un syndrome de Legius est parfois difficile à évaluer et la réalisation d’autres prélèvements peut être d’utilité dans ces situations.
Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, Pancza P, Avery RA, Do G. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med. Published online May 19, 2021. doi:10.1038/s41436-021-01170-5