Génétique

La NF1 résulte du dysfonctionnement de la protéine neurofibromine, codée par le gène NF1 « MIM 162200 » situé en position « 17q11.2 ». Ce lien entre la maladie et un gène unique altéré définit la NF1 comme maladie monogénique.

Le mode de transmission de la NF1 est autosomique dominant. Le gène muté en cause est alors porté par un autosome (les autosomes sont tous les chromosomes hormis les chromosomes sexuels : X et Y) et sous-entend que les deux sexes peuvent être atteints dans les mêmes proportions.

La présence d’un seul allèle muté suffit pour que la maladie se manifeste. On emploie le terme de mutation hétérozygote pour signifier qu’une seule des deux copies du gène NF1 est mutée. L’hétérozygotie a pour définition que les deux copies du même gène sont différentes.

Sur la figure ci-dessous « A » représente l’allèle muté et « a » l’allèle sauvage ou non muté. Le mode de transmission se reflète à travers l’arbre généalogique, outil précieux de consultation.

La NF1 peut résulter d’une mutation du gène NF1 non héritée par l’un des deux parents et donc apparue spontanément chez l’embryon. Dans ce cas, la forme de NF1 est dite sporadique. Ces cas représentent près de la moitié des mutations des patients. Il peut parfois arriver qu’une mutation récente, mutation de novo ou néo-mutation, se produise dans une cellule sexuelle d’un des deux parents. Si cette mutation est à l’origine d’un allèle pathologique dominant, bien qu’aucun des parents ne soit atteint, un ou plusieurs de leurs enfants peuvent être malades et transmettre la mutation à leur descendance. Ce risque est alors évalué par les équipes de génétique médicale.

La NF1 peut au contraire s’inscrire dans une forme dite familiale. Dans cette autre moitié des cas, la mutation du gène NF1 est héritée d’un des deux parents, lui-même atteint de NF1.

Enfin, la NF1 peut s’exprimer sur un mode dit « en mosaïque ». Le mosaïcisme est le fait d’avoir deux types différents de cellules, issues toutes deux d’une même cellule-œuf. Lorsque la mutation génétique se produit dans une des cellules de l’embryon à un stade très précoce du développement, l’individu possède deux types de cellules : des cellules dans lesquelles la mutation est présente et des cellules dans lesquelles elle ne l’est pas. Le patient présente alors cliniquement un mosaïcisme segmentaire, c’est à dire qu’une partie de son corps exprime certaines caractéristiques de la maladie, tandis que d’autres parties du corps sont parfaitement indemnes.

La prise en charge diagnostique de ces formes mosaïques est parfois plus complexe et peut nécessiter des examens complémentaires à l’analyse moléculaire sur prélèvement sanguin : prélèvements de cheveux, d’urines, de peau, de sperme… Le risque de transmission à la descendance d’une authentique NF1 est parfois difficile à évaluer et la réalisation d’autres prélèvements peut être d’utilité dans ces situations.

L’analyse moléculaire consiste en l’étude du gène NF1 et est réalisée à partir d’une prise de sang d’où sont extraits les lymphocytes (globules blancs contenant le matériel génétique nécessaire). On parle également de test génétique.

Pour plus d’informations concernant la génétique médicale, vous pouvez vous connecter sur le site internet de l’Agence de la Biomédecine.

Figures réalisées à partir d’un document Orphanet
OrphaSchool – Transmission des maladies génétiques

Du fait du risque de transmission de la NF1 à la descendance du patient, nous proposons dans le centre de référence des neurofibromatoses, des consultations de génétique, parfois nécessaire dans le cadre de la démarche diagnostique ainsi que des entretiens de conseils génétiques, proposés à tous les patients.

Le généticien, ou le conseiller en génétique, vous reçoit en entretien de conseil génétique pour vous apporter une information adaptée sur le caractère génétique de votre maladie.

Le conseil génétique est plus particulièrement proposé dans les 3 situations suivantes :

• Suite à l’annonce du diagnostic vous concernant ou concernant votre enfant.
• En amont de la prescription du test génétique. Une information claire et adaptée sur la maladie, sur la finalité du test génétique, les conséquences personnelles et familiales du résultat, le droit de ne pas recourir au test génétique, vous est donné. Le résultat de l’analyse génétique est rendu dans le cadre d’une consultation individuelle.
• En amont d’un projet parental pour vous informer sur les possibilités de recourir à un Diagnostic Pré Natal (DPN), un Diagnostic Pré Implantatoire (DPI) ou un Diagnostic Prénatal Non Invasif (DPNI) dans certaines conditions.

Le conseil génétique permet aux patients de faire le choix autonome et éclairé de recourir ou non à un de ces diagnostics.

Les consultations de génétique sont assurées par un médecin généticien à la demande du médecin qui vous suit. Elles peuvent être complétées par l’intervention d’un conseiller en génétique, exerçant sous la responsabilité du médecin.

Le médecin généticien travaille en collaboration avec les médecins du centre de référence des neurofibromatoses pour identifier la cause génétique de votre maladie.

Il prescrit les analyses génétiques et vous revoit en consultation pour vous expliquer les résultats. Un examen clinique peut éventuellement être réalisé lors de la consultation, avec si besoin la prise de photographies pouvant être utiles au diagnostic.

Le généticien et le conseiller en génétique s’intéressent toujours à l’histoire de la famille. Il n’est pas nécessaire de faire un arbre généalogique, mais ils poseront des questions sur la santé de vos proches (parents, oncles et tantes, frères, sœurs et leurs enfants, cousins et cousines) notamment pour un handicap, une maladie génétique, des malformations… Questions qui permettront de préciser le conseil génétique en particulier dans le cadre d’un projet d’enfant.

Si vous avez déjà eu un prélèvement pour une analyse génétique, il est nécessaire de venir avec le résultat de l’analyse génétique ou la date du prélèvement ainsi que le nom du médecin prescripteur de l’analyse génétique.

Le risque de transmission de la maladie à la descendance est de 50%. Cependant, l’expressivité de la maladie étant variable au sein même de la famille, il est impossible d’anticiper la sévérité du phénotype.

Les techniques de Diagnostic Pré Natal (DPN) ou Diagnostic Pré Implantatoire (DPI) sont actuellement possibles, qu’il s’agisse d’une forme familiale (plusieurs personnes atteintes dans la même famille) ou d’une forme sporadique de la maladie (une seule personne atteinte), à condition que l’anomalie moléculaire responsable de la NF1 ait été identifiée au préalable.

Le Diagnostic Prénatal Non Invasif (DPNI) peut désormais être proposé lorsque l’anomalie moléculaire recherchée chez le fœtus est d’origine paternelle et qu’il s’agit d’une mutation ponctuelle.