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La neurofibromatose de type 1

Neurofibromatose de type 1

Épidémiologie et critères diagnostiques

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie génétique de transmission autosomique dominante, liée à une mutation du gène NF1 codant la neurofibromine.

La génétique des neurofibromatoses est reprise dans un chapitre dédié. Sa prévalence est de 1/40001–4 et son incidence estimée à une naissance sur 30001,2,5–7.

Son expression phénotypique est variable même entre les membres d’une famille. Sa pénétrance est complète à l’âge de 8 ans : 97% des patients atteints de NF1 remplissent les critères diagnostiques à 8 ans8.

Le diagnostic repose sur l’association d’au moins 2 des 7 critères du NIH de 19889 révisés en 202110, et résumés ci-dessous. Ils diffèrent selon si le patient présente un de ses deux parents également atteints.

CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DE LA NF1 – CONFÉRENCE DE CONSENSUS DU NIH DE 1988, RÉVISÉS EN 2021

A. En l’absence de parent atteint de NF1, le diagnostic de NF1 est posé chez un individu lorsqu’au moins deux critères sont présents parmi les suivants :

  • Au moins six TCL de plus de 5 mm de diamètre chez un enfant pré-pubère et de plus de 15 mm chez un individu pubère.
  • Des lentigines dans les plis axillaires et/ou inguinaux* et **.
  • Au moins deux neurofibromes quel qu’en soit le type, ou un neurofibrome plexiforme.
  • Un gliome des voies optiques.
  • Au moins deux nodules de Lisch identifiés à l’examen à la lampe à fente, ou au moins deux Anomalies Choroïdiennes (CA), définies comme des taches hyper-réflectives mises en évidence en Tomographie par Cohérence Optique (OCT), sur les clichés en proche infra-rouge (NIR).
  • Une lésion osseuse identifiée parmi les suivantes : dysplasie du sphénoïde***, courbure antérolatérale du tibia ou pseudarthrose d’un os long.
  • Un variant pathogène hétérozygote du gène NF1, avec une fraction allélique de 50% dans un tissu apparemment normal tel que les globules blancs.

B. Chez un enfant qui présente un parent répondant aux critères diagnostiques de NF1 spécifiés en A, la présence d’au moins un critère de A permet de poser le diagnostic de NF1.

*Si seules sont présentes les TCL et les lentigines, le diagnostic le plus probable est celui de NF1 mais le patient peut exceptionnellement présenter une autre pathologie dont le syndrome de Legius.
**Au moins un des deux types de lésions pigmentées (TCL ou lentigines) doit être de topographie bilatérale.
***La dysplasie d’une aile sphénoïdale ne constitue pas un critère indépendant en cas de neurofibrome plexiforme orbitaire homolatéral.

Complications

Les complications de la maladie sont nombreuses, bénignes ou malignes, somatiques et psychologiques, et apparaissent tout au long de la vie11. Cependant, une des particularités de la NF1 reste sa variabilité d’expression d’un patient à un autre et même au sein d’une famille (où l’anomalie génétique est pourtant identique). Ceci rend impossible de prédire l’évolution clinique d’un enfant atteint.

Les neurofibromes peuvent être de différents types : dermiques (plus de 95% des patients)12,13, nodulaires périphériques (au moins 20% des patients)12, nodulaires, ou plexiformes (20 % des patients)14. Le risque principal, inhérent aux neurofibromes nodulaires et plexiformes, est la Transformation en Tumeur Maligne des Gaines Nerveuses périphériques (TMGN, anciennement tumeur maligne des gaines nerveuses). Le risque cumulé de développer une TMGN au cours de la vie d’un patient a été estimé à 8-16%. Il survient majoritairement entre 20 et 35 ans15–19.

Ce risque est majoré chez les patients présentant un phénotype de NF1 à risque défini par la présence de neurofibromes sous-cutanés : en cas de neurofibromes sous-cutanés, le risque de développer un neurofibrome plexiforme interne ou une TMGN est multiplié par 3, et en cas de neurofibrome plexiforme, le risque de développer une TMGN est multiplié par 2020. La tumeur peut être agressive17 , avec une espérance de vie diminuée16.

Les imageries métaboliques comme par PET-IRM ou le PET-scanner peuvent diagnostiquer le neurofibrome au stade dysplasique et ainsi améliorer le pronostic par une chirurgie précoce. Les neurofibromes peuvent aussi avoir un retentissement esthétique et fonctionnel non négligeable.

Le gliome des voies optiques21–25 est une tumeur bénigne, au faible potentiel de malignité, présente chez 15 à 20% des enfants atteints de NF121, 26–30. En revanche, son extension locale peut entraîner une exophtalmie, une baisse de l’acuité visuelle ou une compression du chiasma optique avec d’éventuels retentissements sur l’axe hypothalamo-hypophysaire gonadotrope et une puberté précoce30, 31.

Les atteintes orthopédiques sont classiques : dysplasies congénitales des os longs (7,2% des patients)32, dysplasie sphénoïdale (1 à 7% des patients)33 et scoliose (10 à 28% des patients)34.

Les dysplasies congénitales des os longs entrainent des déformations, et un sur-risque de fracture avec constitution de pseudarthrose chez 2 à 3.6% des patients32, 35.

La dysplasie sphénoïdale peut être secondaire à un neurofibrome plexiforme36, peut entrainer une exophtalmie pulsatile sans baisse de l’acuité visuelle et une hernie du lobe temporal dans le globe oculaire en cas d’absence totale d’os sphénoïdal37.

La scoliose, manifestation orthopédique la plus fréquente, est souvent associée à une dysplasie vertébrale38.

Les patients atteints de NF1 semblent présenter un risque accru d’ostéopathie fragilisante avec une ostéopénie chez 48% des patients ou une ostéoporose chez 25%39, 40.

De manière précoce, un retard de croissance est présent chez un tiers des enfants41, une puberté précoce peut également survenir33, 42. La puberté précoce se définit par l’apparition de critères sexuels avant l’âge de 7-8 ans chez la fille et 9-10 ans chez le garçon.

La complication neurologique centrale la plus sévère est l’épilepsie et ses répercussions développementales. Elle touche 8% des patients56, 57, est résistante au traitement dans 30% des cas58. Dans ces derniers cas, elle peut s’associer à un retard mental sévère.

Les troubles cognitifs modérés, en dehors de toute épilepsie, constituent la complication neurologique la plus fréquente59, avec un quotient intellectuel dans la partie moyenne basse, des troubles du comportement et des difficultés d’apprentissages spécifiques (troubles visuo-spatiaux et visuo-moteurs, troubles du langage, troubles de la motricité fine et brute, troubles des fonctions exécutives)5, 59–64. D’autres pathologies ont été associées à la NF1 : trouble de déficit de l’attention/hyperactivité, troubles autistiques, troubles psychosociaux62, 64.

Enfin, les patients atteints de NF1 ont un risque accru de néoplasie65.

Concernant le risque de cancer du sein, particulièrement étudié dans la population de patients atteints de NF1, il survient chez des femmes de moins de 50 ans66–70 avec un taux de mortalité plus important71. Ces caractéristiques justifient un dépistage systématique annuel par l’association d’une mammographie-échographie72 et d’une IRM mammaire, à partir de l’âge de 30 ans chez les femmes atteintes de NF1.

Les TMGN représentent 60% des cancers dans cette population mais les patients peuvent également développer d’autres tumeurs du spectre neurologique : les tumeurs cérébrales, dont les gliomes des voies optiques, mais aussi les gliomes du tronc cérébral73, les tumeurs gastro-intestinales neuroendocrines qui surviennent souvent à un âge plus jeune que dans la population générale, sont souvent multiples et se situent régulièrement dans l’intestin grêle74, 75.

Les répercussions psychologiques chroniques de la NF1 ont fait l’objet de deux études évaluant les troubles anxio-dépressifs chez l’adulte76, et chez l’enfant77 : 19% des adultes rapportent des symptômes dépressifs, 15% des troubles anxieux76. Chez l’adulte, les associations entre la sévérité des symptômes anxio-dépressifs et la sévérité de la maladie (calculée par une version modifiée du score de Riccardi78) ou la visibilité des lésions cutanées (calculée selon le score de Ablon79) sont significatives (p<0.001)76.

Les perturbations du sommeil chez les patients atteints de NF1 ont également été évaluées dans une étude chez l’adulte80 et une chez l’enfant64. Les moyennes des scores ESS (Epworth Sleepiness Scale)81 et PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index)82 évaluant les perturbations du sommeil sont anormalement élevées chez ces patients80, sans corrélation entre les deux scores.

Chez les enfants atteints de NF1, les problèmes de conduite (p ≤ 0.05), l’hyperactivité (p ≤ 0.01), la fragilité émotionnelle (p ≤ 0.01) et le score total de difficultés (p ≤ 0.01) sont significativement augmentés et corrélés aux perturbations du sommeil64. Ces retentissements psychologiques et sur le sommeil, associés aux douleurs chroniques, contribuent largement à l’altération de la qualité de vie des patients atteints de NF1 83–85. Une adaptation des scores de qualité de vie (Skindex-16) et du fardeau sont en cours pour la NF1 : cNF-SKindex86 et Burden of NF1 respectivement.

La prise en charge au long cours de ces patients doit intégrer cette dimension.

Le risque de mortalité est accru chez les patients atteints de NF1. En comparaison à la population générale, leur espérance de vie est raccourcie de 10 à 15 ans15, 66, 67, 71, 87–89. En France, la dernière étude de la mortalité au cours de la NF1 date de 201189, et concernait les données de 1985 patients entre 1980 et 2005.

La mortalité toutes causes confondues était significativement plus élevée dans la cohorte de patients atteints de NF1 avec un SMR (Standardized Mortality Ratio) de 2.02 (1.6-2.6) (p<0.0001). L’étude de la cause des décès, disponible pour 58 patients (86.6% des patients décédés), retrouvait les TMGN comme principale cause.

Principal diagnostic différentiel

Le principal diagnostic différentiel de la neurofibromatose de type 1 (NF1) est le syndrome de Legius. Tout comme les critères diagnostiques de NF1, ceux du syndrome de Legius se déclinent en deux situations (A et B) selon l’absence (A) ou la présence (B) d’un parent atteint.

Ainsi, le diagnostic de syndrome de Legius est posé dans les conditions suivantes :

A. En l’absence de parent atteint de syndrome de Legius, le diagnostic est posé chez un individu lorsque les critères suivants sont réunis :

  • Au moins six TCL distribuées de manière bilatérale, en l’absence d’autre critère diagnostique de NF1 hormis la présence de lentigines axillaires ou inguinales*.
  • Un variant pathogène hétérozygote du gène SPRED1, avec une fraction allélique de 50% dans un tissu apparemment normal tel que les globules blancs.
*À noter que la présence de moins de six TCL n’exclut pas le diagnostic de syndrome de Legius.

Prise en charge

Dans ses formes les plus symptomatiques, la NF1 nécessite un suivi pluridisciplinaire et pluri professionnel, au long cours avec une recherche spécifique des différentes complications citées préalablement et un étayage adapté parfois dès le plus jeune âge (avec un accompagnement des apprentissages par exemple).

Cette prise en charge s’organise au quotidien à proximité des patients avec recours quand nécessaire au centre de référence des neurofibromatoses.

Le PNDS a été mis à jour en 2021, vous le trouverez sur le site internet de la Haute Autorité de Santé ou sur la page des documents pratiques pour les professionnels de santé.

S’il n’existe pas de traitement de la mutation génétique responsable de la NF1, il existe en revanche de multiples traitements des différentes manifestations et complications de la maladie.

Ces complications ne sont le plus souvent pas spécifiques de la NF1 et leurs prises en charge ne diffèrent donc pas des mêmes situations rencontrées chez des patients non atteints de NF1. Plusieurs situations sont néanmoins à préciser.

La douleur est un symptôme très fréquent au cours de la NF1 et peut accompagner voire révéler de nombreuses complications. La composante neuropathique de la douleur est prépondérante lorsqu’elle est secondaire à des neurofibromes internes compressifs et/ou transformés. L’utilisation, en plus d’antalgiques classiques, de traitements actifs sur les douleurs neuropathiques est donc essentielle au cours de la NF1. Il peut s’agir de médicaments de la famille des antiépileptiques et/ou des antidépresseurs.

La gestion des douleurs peut être améliorée par l’apprentissage de techniques non médicamenteuses, notamment lorsque celles-ci deviennent chroniques et rebelles aux traitements « classiques ». Ainsi, l’aide d’équipes spécialisées dans l’étude et le traitement des douleurs est parfois nécessaire. Enfin, il ne faut pas négliger le retentissement émotionnel négatif de ces douleurs, ce qui peut conduire à la mise en place d’un soutien psychologique adapté.

Pour les patients adultes, de nombreuses structures hospitalières proposent une prise en charge spécialisée de la douleur. Les centres de référence et compétences travaillent le plus souvent avec une équipe de prise en charge de la douleur, du même hôpital. Pour les patients franciliens, souffrant d’une douleur chronique, ils peuvent s’adresser à une structure spécialisée au sein de l’AP-HP.

L’évaluation et la prise en charge de la douleur de l’enfant sont complexes et font appel le plus souvent à des équipes multidisciplinaires et pluri-professionnelles. Des sites internet permettent d’aider les parents des enfants mais également les professionnels de santé dans l’évaluation et la prise en charge de la douleur comme Pediadol ou Dolomio, groupe d’experts de la douleur de l’enfant et de l’adolescent.

Le recours à une équipe spécialisée peut parfois être nécessaire, ainsi, les centres de référence et de compétences pour la prise en charge des enfants atteints de NF1 travaillent souvent en étroite collaboration avec des équipes spécialisées dans le traitement de la douleur.

Les Tumeurs Malignes des Gaines Nerveuses (TMGN) sont des complications graves dont le pronostic dépend de la possibilité d’en effectuer une exérèse chirurgicale large. Après le traitement chirurgical quand il est possible, un traitement adjuvant par radiothérapie est le plus souvent proposé. En cas de maladie localement avancée et inopérable, ou au stade métastatique, des poly-chimiothérapies sont proposées.

Les neurofibromes cutanés ne sont pas à risque de transformation en TMGN mais ils peuvent être responsables d’une gêne esthétique majeure. Les seuls traitements actuellement disponibles sont des traitements interventionnels : laser CO2, exérèse chirurgicale classique, électro-dissection. Les résultats esthétiques dépendent de la qualité de la cicatrisation et du nombre de lésions à traiter.

Les inhibiteurs de MEK ont émergé récemment dans le cadre de la NF1, notamment le tramétinib et le sélumétinib. Plusieurs études ont montré leur efficacité comme traitement des neurofibromes internes symptomatiques et inopérables90–93. Récemment, les élumétinib a obtenu une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM), à l’échelle européenne, pour l’indication suivante : les neurofibromes plexiformes inopérables de l’enfant.

Cette AMM remplace les Autorisations Temporaires d’Utilisation (ATU) initialement requises. Ces traitements peuvent être prescrits dans des centres spécialisés après discussion collégiale. Les données d’utilisation en vie réelle et le développement de nouvelles molécules et formulations pourraient permettre d’étendre leurs champs d’utilisation dans le futur.

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