Dans le domaine de la recherche le centre de référence a développé des projets dans les thématiques suivantes :
- Essais thérapeutiques : Pierre Wolkenstein (hôpital Henri-Mondor) et Michel Kalamarides (hôpital Pitié-Salpêtrière).
- Technique chirurgicale : Michel Kalamarides, Laurent Lantieri (hôpital Européen Georges Pompidou) et Philippe Decq (hôpital Beaujon).
- Modèles animaux : Pierre Wolkenstein, Piotr Topilko (hôpital Henri-Mondor), Michel Kalamarides et Marcello Giovannini (ospedale San Paolo, Milan).
- Biologie moléculaire : Benoît Funalot du service de génétique, (hôpital Henri-Mondor) ainsi que Michel Vidaud, Éric Pasmant et Dominique Vidaud de l’institut Cochin, équipe Inserm (Genomics and epigenetics of rare tumors).
- Épidémiologie clinique : Pierre Wolkenstein et Émilie Sbidian (hôpital Henri-Mondor).
Recherche épidémiologique
Le centre de référence travaille en collaboration avec l’équipe EpiDermE.
Dirigée par le Pr Émilie Sbidian, EpiDermE (Epidemiology in Dermatology and Evaluation of therapeutics), est une équipe de recherche en pharmaco-épidémiologie dont les deux axes principaux sont :
- La balance bénéfices/risques des thérapeutiques utilisées dans les pathologies chroniques inflammatoires.
- Les erreurs médicamenteuses et effets indésirables cutanés graves des thérapeutiques.
Si vous êtes suivis pour une neurofibromatose de type 1, vous pouvez participer à la recherche épidémiologique. Votre expérience, vos témoignages sont d’une importance cruciale pour permettre aux chercheurs et aux médecins d’améliorer votre qualité de vie et vos traitements.
En partageant votre expérience et votre vécu, vous contribuerez à accélérer la recherche médicale sur la neurofibromatose de type 1. Comme d’autres patients atteints de différentes maladies chroniques, vous pouvez alors participer à la cohorte en ligne ComPaRe.
Recherche fondamentale
La neurofibromatose de type 1 (NF1), une des génodermatoses les plus fréquentes, est définie par l’association de lésions pigmentées (taches café-au-lait [TCL], lentigines), de neurofibromes (cutanés [NFc] et plexiformes [NFp]), d’anomalies ophtalmologiques et osseuses : critères diagnostiques de NF1.
Elle est liée à une mutation mono-allélique dans le gène NF1 et à la perte d’hétérozygotie pour ses complications. Plusieurs modèles animaux ont permis d’explorer sa physiopathologie sans jamais reproduire son phénotype global.
L’équipe Inserm du Pr Piotr Topilko a mis au point un modèle murin unique reproduisant le tableau humain.
La lignée des souris mutantes (Nf1-KO) a été obtenue par l’inactivation bi-allélique de NF1 dans des cellules qui expriment le gène Prss56. Dans le système nerveux périphérique l’expression de Prss56 est limitée aux cellules des capsules frontières (CF) présentes pendant le développement embryonnaire au niveau des points d’entrée et de sortie des nerfs sensoriels et moteurs.
Nous avons montré que les CF donnent naissance aux cellules de Schwann qui colonisent les racines des nerfs, puis migrent le long des nerfs dans les terminaisons nerveuses cutanées, régions où siègent les neurofibromes (NF) des patients. Prss56 est également exprimé dans d’autres structures touchées par la NF1 : os du squelette appendiculaire, œil ou cerveau.
Les souris NF1 hétérozygotes ne présentent aucun symptôme. La perte d’hétérozygotie chez les NF1-KO entraîne un phénotype comparable à celui de l’homme.
Toutes les souris développent des NFc (100% à 1 an) et la plupart des NFp (60% à 5 mois) paraspinaux et sous-cutanés. La composition cellulaire des NF murins reproduit celle des NF des patients. De plus, 70% des NFp se transforment spontanément en tumeurs malignes des gaines nerveuses.
Enfin, comme chez l’homme, les souris développent systématiquement les atteintes suivantes de manière spontanée ou induite : TCL, lésions osseuses (pseudarthrose, déformations de la colonne vertébrale ou cranio-faciales), lésions oculaires (hamartomes) et une oligodendrogenèse anormale. Cette dernière pourrait être à l’origine des difficultés d’apprentissage observées chez des enfants atteints de NF1.
À notre connaissance, il s’agit du seul modèle animal regroupant la majorité des manifestations associées à la NF1 et répondant ainsi aux critères diagnostiques de NF1.
Son exploration nous permet :
- D’étudier les mécanismes qui gouvernent le développement des NF et leur transformation maligne.
- D’initier des essais thérapeutiques afin de prévenir ou bloquer leur développement chez les souris.
Ces avancées constituent une base robuste et nécessaire pour l’élaboration prochaine d’essais de traitements innovants pour les NF des patients.
Piotr Topilko et son équipe Inserm
Topical delivery of MEK inhibitor binimetinib prevents the development of cutaneous neurofibromas in Neurofibromatosis type 1 mutant mice
Coulpier F, Pulh P, Oubrou L, Naudet J, Fertitta L, Gregoire JM, Bocquet A, Schmitt AM, Wolkenstein P, Radomska KJ, Topilko P.
Transl Res. 2023 Jun 16:S1931-5244(23)00105-6. doi: 10.1016/j.trsl.2023.06.003. Online ahead of print.
PMID: 37331503
Cellular Origin, Tumor Progression, and Pathogenic Mechanisms of Cutaneous Neurofibromas Revealed by Mice with Nf1 Knockout in Boundary Cap Cells
Radomska KJ, Coulpier F, Gresset A, Schmitt A, Debbiche A, Lemoine S, Wolkenstein P, Vallat JM, Charnay P, Topilko P.
Cancer Discov. 2019 Jan;9(1):130-147. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0156. Epub 2018 Oct 22.
PMID: 30348676
Boundary cap cells in development and disease
Radomska KJ, Topilko P.
Curr Opin Neurobiol. 2017 Dec;47:209-215. doi: 10.1016/j.conb.2017.11.003. Epub 2017 Nov 22.
PMID: 29174469 Review.
- Radomska K, Coulpier F, Gresset A, Schmitt A, Debbiche A, Wolkenstein P, Vallat J-M, Charnay P, Topilko P. Cellular origin, tumor progression and pathogenic mechanisms of cutaneous neurofibromas revealed by mice with Nf1 knock out in boundary cap cells. Cancer Discovery 2019.
- Radomska KJ, Topilko P. Boundary cap cells in development and disease. Curr Opin Neurobiology 2017;47:209-215.
- Gresset A, Coulpier F, Gerschenfeld G, Jourdon A, Matesic G, Richard L, Vallat JM, Charnay P, Topilko P. Boundary Caps Give Rise to Neurogenic Stem Cells and Terminal Glia in the Skin. Stem Cell Reports. 2015;5(2):278–90.
Recherche clinique
Diverses activités de recherche cliniques sont également menées en collaboration avec le centre d’investigation clinique du GHU de Mondor, notamment la réalisation de Protocoles Hospitaliers de Recherche Clinique (PHRC) et essais thérapeutiques suivants :
Étude de l’expressivité de la neurofibromatose 1 avec établissement d’une banque de données phénotype/génotype. Ainsi 1017 patients ont été inclus en multicentrique de mars 2003 à mars 2006.
Malades à risque d’évolutivité au cours de la neurofibromatose 1 avec étude comparative phénotypique, génotypique et protéomique au sein d’une cohorte. Ainsi 219 patients ont été inclus sur 3 centres de juin 2007 à janvier 2008.
Étude de l’expressivité de la neurofibromatose 1 avec identification de gènes modificateurs. Ainsi 475 patients ont été inclus en multicentrique de juin 2012 à novembre 2013.
Essai multicentrique, de phase IIa, ouvert, évaluant le RAD001 (évérolimus) en monothérapie au cours de la neurofibromatose 1, dans le traitement des neurofibromes plexiformes internes non opérables. Inclusions de 23 patients sur 3 centres d’avril 2011 à juin 2014.
Facteurs de risque prédictifs d’ostéoporose dans la neurofibromatose 1. Inclusion monocentrique de 60 patientes de novembre 2014 à mars 2016.
- Sabbagh A, PasmantE, Laurendeau I, Parfait B, Barbarot S, Guillot B, et al. Unravelling the genetic basis of variable clinical expression in neurofibromatosis 1. Hum Mol Genet. 2009;18(15):2768‑78.
- Wolkenstein P, Rodriguez D, Ferkal S, Gravier H, Buret V, Algans N, et al. Impact of neurofibromatosis 1 upon quality of life in childhood: a cross-sectional study of 79 cases. Br J Dermatol. 2009;160(4):844‑8.
- Pasmant E, Sabbagh A, Spurlock G, Laurendeau I, Grillo E, Hamel M-J, et al. NF1 microdeletions in neurofibromatosis type 1: from genotype to phenotype. Hum Mutat. 2010;31(6):E1506-1518.
- Sbidian E, Wolkenstein P, Valeyrie-Allanore L, Rodriguez D, Hadj-Rabia S, Ferkal S, et al. NF-1Score: a prediction score for internal neurofibromas in neurofibromatosis-1. J Invest Dermatol. 2010;130(9):2173‑8.
- Sbidian E, Bastuji-Garin S, Valeyrie-Allanore L, Ferkal S, Lefaucheur JP, Drouet A, et al. At-risk phenotype of neurofibromatose-1 patients: a multicentre case-control study. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:51.
- Pasmant E, Sabbagh A, Masliah-Planchon J, Ortonne N, Laurendeau I, Melin L, et al. Role of noncoding RNA ANRIL in genesis of plexiform neurofibromas in neurofibromatosis type 1. J Natl Cancer Inst. 2011;103(22):1713‑22.
- Sabbagh A, Pasmant E, Imbard A, Luscan A, Soares M, Blanché H, et al. NF1 molecular characterization and neurofibromatosis type I genotype-phenotype correlation: the French experience. Hum Mutat. 2013;34(11):1510‑8.
- Imbard A, Pasmant E, Sabbagh A, Luscan A, Soares M, Goussard P, et al. NF1 single and multi-exons copy number variations in neurofibromatosis type 1. J Hum Genet. 2015;60(4):221‑4.
- Zehou O, Ferkal S, Brugieres P, Barbarot S, Bastuji-Garin S, Combemale P, et al. Absence of Efficacy of Everolimus in Neurofibromatosis 1-Related Plexiform Neurofibromas: Results from a Phase 2a Trial. J Invest Dermatol. 2019;139(3):718‑20.
- Pacot L, Vidaud D, Sabbagh A, Laurendeau I, Briand-Suleau A, Coustier A, et al. Severe Phenotype in Patients with Large Deletions of NF1. Cancers. 2021;13(12):2963.
- Jalabert M, Ferkal S, Souberbielle J-C, Sbidian E, Mageau A, Eymard F, et al. Bone Status According to Neurofibromatosis Type 1 Phenotype: A Descriptive Study of 60 Women in France. Calcif Tissue Int. 2021;108(6):738‑45.
En dermatologie, les développements des filières de maladies rares, des sociétés savantes et des collèges des enseignants participent également à la recherche.
Présidente : Pr Marie-Aleth Richard.
Coordinatrice : Pr Christine Bodemer.
Président : Pr Nicolas Dupin.